Etablierung des Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) im Bereich der Onkologie:

Bestimmung des Plasmaspiegels von Imatinib® mit LC-MS/MS

Imatinib gehört zur Standardtherapie bei Behandlung der chronisch-myeloische Leukämie (CML) und zeigt dabei meist sehr gute Resultate. Leider erreichen einige Patienten aber die für eine positive Prognose relevanten therapeutischen Erfolge nicht. Solche Erfolge sind eine vollständige zytogenetische Antwort (CCR) oder eine weitgehende molekulare Remission (MMR) (Baccarani et al.). Als wesentliche Ursache für diese Therapie-Versager gilt u. a. ein zu niedriger Plasmaspiegel des Medikaments. Daher könnte die genaue Überwachung des Plasmaspiegels von Imatinib und entsprechende Anpassung der Dosierung ein wichtiges Werkzeug für den behandelnden Arzt und zur Therapie-Verbesserung darstellen (Titier et al.).

Knochenmarkbröckelausstrich einer CML, darunter Ausschnittsvergrößerung

In der Literatur sind etwa 1.000 ng/ml Imatinib als untere Grenze der Plasmakonzentration für eine erfolgversprechende Therapie beschrieben (Picard et al.). In der Klinik führt die Standard-Dosis Imatinib zu Gleichgewichts-Plasmaspiegeln mit beachtlichen individuellen Schwankungen (200 – 4.000 ng/ml). Ursache dafür können individuelle pharmakogenetische oder pharmakokinetische Eigenschaften sein oder Probleme mit der Compliance (Larson et al.).

Der Wirk-Mechanismus von Imatinib beruht auf der kompetitiven Inhibition der ATP-Bindung an das – krankhaft – daueraktive bcr-abl-Fusionsprotein. Damit wird die Tyrosin-Kinase-Aktivität verringert und die Tumorzellen gehen zu Grunde. In de rim folgenden Link ablaufenden Animation wird die Imatinib-Wirkung dargestellt (English only): http://pharmamotion.com.ar/imatinib-mechanism-of-actio/.

Den Wirkungsmechanismus fasst die folgende Grafik zusammen:

Ziel der toxikologischen Forschung ist es, eine robuste Methode zur Imatinib-Bestimmung zu etablieren und in der Folge diese Methodik auf weitere relevante Medikamente zu übertragen. Am IKC ist eine LC/MS Methode etabliert worden, um das therapeutische drug monitoring für Imatinib im Rahmen der European Treatment and Outcome Study (EUTOS  http://www.eutos.org/content/home/)  des European Leukemia Net ( http://www.leukemia-net.org/content/home/) durchzuführen.

Literatur

LC: Liquid Chromatography (Flüssigkeitschromatografie)
MS: mass spectrometry (hier: Massenspektrometrie)
TDM: therapeutic drug monitoring (Überwachung d. therapeut. Wirkstoffkonzentration)


Mitglieder der Arbeitsgruppe

Dr. rer. nat. Jörg Oliver Thumfart
Dipl.-Ing. Evelyn Jäger

Kontakt
Dr. rer. nat. Jörg Oliver Thumfart
Institut für Klinische Chemie, Universitätsmedizin Mannheim
Tel. +49 621 383 3477
Fax +49 621 383 3819
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